巴塞罗那 IRB、巴塞罗那大学 (UB)、VIMM 和帕多瓦大学的研究人员揭示了 Mitofusin 2 细胞组成在细胞内细胞器互连中的关键作用。作为具有专门功能的基本结构，这些细胞器依靠复杂的连接来实现无缝通信。在这些细胞器中，线粒体(被称为细胞动力室)和内质网(负责蛋白质和脂质合成)参与重要的交换。

由巴塞罗那 IRB 和 UB 的Antonio Zorzano 博士、 VIMM 和帕多瓦大学的Luca Scorrano 博士以及两个团队的成员Deborah Naón 博士领导的一个研究小组现已揭示了存在明显的“变体” Mitofusin 2 蛋白，恰当地命名为 ERMIT2 和 ERMIN2。这些变体是通过选择性剪接产生的，在这一过程中，称为“外显子”的基因片段被重新排列，从相同的 DNA 序列中产生不同的蛋白质。值得注意的是，源自线粒体蛋白 Mitofusin 2 的 ERMIN2 和 ERMIT2 并不位于线粒体本身，而是在内质网上发现。

2008年，帕多瓦大学生物系生物化学教授、首席研究员、VIMM前科学主任Luca Scorrano博士领导的研究小组发现，线粒体蛋白Mitofusin 2在外周细胞中发生突变。腓骨肌萎缩症 IIA 神经病变以及糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病的减少，在促进这些相互作用中发挥着关键作用。然而，内质网上的伴侣蛋白仍然未知。

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“我们的全面调查发现 ERMIN2 和 ERMIT2 存在于多种人类细胞和组织中，包括脂肪组织、肌肉和肝脏。这些发现强调了这些蛋白质参与维持最佳细胞功能，”该研究负责人 Antonio Zorzano 博士解释道。巴塞罗那 IRB 的复杂代谢疾病和线粒体实验室。

他与Scorrano 博士共同指导了这项研究，Scorrano 博士说：“我们的研究揭示了 ERMIN2 在塑造内质网方面的调节作用，而 ERMIT2 与 Mitofusin 2 相互作用，在线粒体和内质网之间形成一座桥梁。这座桥梁促进了这些关键细胞结构之间的信号和脂质交换”。

替代和补充变体

基因包含在细胞内产生特定蛋白质的指令。然而，一些基因经历了一个称为“选择性剪接”的过程，其中细胞选择性地组合基因片段以产生多种蛋白质变体。这种机制增强了我们身体的复杂性和适应性，在生物体的功能中发挥着至关重要的作用。

就线粒体蛋白 Mitofusin 2 而言，研究小组发现了两个以前未知的变体，名为 ERMIT2 和 ERMIN2，它们存在于内质网中。ERMIT2 通过与 Mitofusin 2 相互作用，建立线粒体和内质网之间的关键连接，而 ERMIN2 调节后者的结构。

“这项研究是观察到线粒体蛋白的此类替代变体的罕见实例之一。因此，我们在这项研究中描述的相互作用和作用机制具有高度创新性，”第一及共同通讯作者 Deborah Naón 博士指出。该研究的作者。Naón 博士在 IRB 攻读博士学位期间启动了该项目，并在 VIMM 和帕多瓦大学的博士后阶段继续开展该项目。

代谢和神经肌肉疾病

在线粒体融合蛋白 2 及其变体 ERMIT2 的促进下，内质网和线粒体之间的相互作用对于脂质代谢、整体代谢调节以及线粒体(细胞发电站)和内质网(蛋白质和脂质合成工厂)的功能至关重要。当细胞器之间的这种相互作用受到损害时，就会出现一种称为“内质网应激”的情况，从而对细胞、组织和生物体产生有害影响。

事实上， Zorzano 博士的团队在 2019 年发现，这两个细胞器之间的相互作用受损会导致非酒精性脂肪性肝炎，这是一种与代谢紊乱相关的严重肝脏并发症。现在，该团队已经能够通过简单地刺激桥蛋白 ERMIT2 的产生来改善非酒精性脂肪性肝炎模型的肝功能。“线粒体和内质网之间的相互作用在胰岛素抵抗综合征中也会发生改变，例如糖尿病和肥胖。因此，这一发现提出了一种值得探索的潜在治疗策略，”该学院教授 Zorzano 博士解释道。巴塞罗那大学 (UB) 生物学博士，CIBERDEM 成员。

此外，Mitofusin 2 基因的突变会导致 Charcot-Marie-Tooth IIa，这是一种以严重腿部肌肉无力为特征的遗传性周围神经病。由此产生的行走困难通常需要使用轮椅。“ERMIN2 和 ERMIT2 的发现开启了一种可能性，即内质网的破坏以及该细胞器与线粒体的通讯导致了这种疾病的临床表现。如果情况确实如此，我们可以探索新的、有针对性的治疗策略这种目前无法治疗的疾病，”斯科拉诺博士补充道。

“研究小组未来的努力将集中于了解基因“加工”的调控，以确定特定蛋白质变体的产生。该团队还将分析这一过程在各种生理和病理条件下的微妙平衡，包括代谢和神经系统疾病”，Naón 博士透露。

这项开创性的工作是在“la Caixa”基金会、西班牙科学与创新部、卡洛斯三世健康研究所、欧洲研究理事会、肌肉萎缩症协会(MDA)、意大利卫生部资助的项目框架内进行的。大学和研究以及意大利国家恢复和复原力计划 (NRRP)，任务 4，组成部分 2，投资 1.2，由欧盟 – NextGenerationEU 支持。

这项研究涉及与巴塞罗那 IRB 的其他实验室的合作，包括由Manuel Palacín 博士和Modesto Orozco 博士领导的实验室，他们在讨论相互作用机制和分析结果方面发挥了关键作用。此外，来自巴塞罗那自治大学神经科学研究所、Rovira i Virgili 大学、Joan XXIII 医院和 Parc Sanitari Sant Joan de Déu 的研究小组也为这项研究做出了贡献。

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